El doctor José Luis Bello López se ha convertido en el integrante más reciente en incorporarse como académico numerario de la Real Academia de Medicina de Galicia en 2025. Su ingreso se formalizó con la toma de posesión del sillón de Hematología y Hemoterapia, de nueva creación, en un acto celebrado en la sede de la institución el 28 de noviembre. En la sesión solemne, el nuevo académico pronunció su discurso de recepción, titulado Terapia CAR-T: la revolución en oncohematología y más allá, que fue contestado por Manuel Noya, académico numerario del sillón de Neurología.
La mesa presidencial estuvo conformada por el conselleiro de Sanidad de la Xunta de Galicia, Antonio Gómez Caamaño; el presidente, el vicepresidente y el secretario general de la Real Academia de Medicina de Galicia, Francisco Martelo, Carlos Acuña y Alberto Juffé, respectivamente, y el rector de la Universidad de A Coruña, Ricardo Cao. Entre los presentes también estuvo José Martín Carreira, decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela. En su entrada en la sala, el doctor Bello fue acompañado por los académicos numerarios José Luis Rodríguez-Villamil Fernández —Geriatría— y Arturo González Quintela —Medicina Interna—.
“Ser el primer ocupante del sillón de Hematología y Hemoterapia es para mí un honor”, declaró José Luis Bello. “Han pasado más de 45 años desde que inicié mi trayectoria como hematólogo tras seis años en la Facultad de Medicina de Santiago. En este tiempo he acumulado tantas deudas de gratitud que necesitaría una enciclopedia para mencionar a todas las personas que han sido importantes en mi vida profesional y personal”. Sus agradecimientos abarcaron a maestros y compañeros como los doctores Domingo Espinós, Manuel Noya o Alberto Zubizarreta, entre otros. “De todos he aprendido en lo profesional y en lo humano. Compartir más de 30 años juntos ha sido uno de esos regalos que te hace la vida. En ellos reconozco, como escribió Borges en un breve poema, a ‘ese puñado de personas que aman lo que hacen con espíritu generoso y altruista’”.
A continuación, expresó el objetivo de su discurso de entrada. “En las últimas décadas, la oncohematología ha vivido un cambio extraordinario. De los tratamientos convencionales, hemos pasado a terapias que hace unos años parecían ciencia ficción. El impulso de la biología molecular, la genética y la biotecnología ha hecho posible la inmunoterapia celular, y dentro de ella los CAR-T, una de las innovaciones más destacadas en la medicina moderna”.
El ponente recalcó que el primer ámbito en el que esta revolución ha mostrado su mayor impacto fue en las neoplasias hematológicas. “Según las proyecciones de la Red Española de Cáncer y la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, en 2025 se espera que se diagnostiquen más de 25.000 nuevos casos en España. El 70 % corresponden a neoplasias linfoides”.
Por otra parte, el doctor Bello explicó que “la idea de que nuestras defensas pueden eliminar células tumorales surgió a finales de la década de 1950, cuando Frank Macfarlane Burnet formuló la hipótesis de la vigilancia inmunológica. Sostenía que el sistema inmunitario no solamente nos protege de las infecciones, sino que también elimina células con mutaciones peligrosas”. Al exponer esta teoría también explicó que surgió la pregunta de por qué algunos tumores crecen en personas con una inmunidad aparentemente normal. A comienzos del siglo XXI, “Robert D. Schreiber propuso el concepto inmunoedición tumoral. Este modelo describe la interacción entre el tumor y el sistema inmune en tres fases: la de eliminación, en la que nuestras defensas destruyen las primeras células malignas; la de equilibrio, que se produce cuando algunos clones tumorales consiguen sobrevivir, y la de escape, que es el momento en el que el tumor aprende a eludir la vigilancia inmune y progresa”.
El facultativo añadió que en 2013 los doctores “Chen y Mellman describían una unión unificada de los mecanismos que intervienen en la respuesta antitumoral. Las células tumorales liberan antígenos, que son captados por las células dendríticas y presentados a los linfocitos T en los ganglios linfáticos”. Una vez que estos linfocitos T citotóxicos se activan, “migran hacia el microambiente tumoral e inducen la destrucción de las células malignas liberando nuevos antígenos y retroalimentando el círculo” inmunitario.
El experto también ofreció un repaso histórico en el que destacó que la inmunoterapia celular tiene su origen a finales de la década de 1980. En aquel momento, “Steven A. Rosenberg demostró que los linfocitos infiltrantes del tumor —tras su extracción, expansión in vitro e infusión al paciente— podían inducir respuestas clínicas en el melanoma metastásico”. En paralelo, “los trasplantes alogénicos revelaron que los linfocitos del donante podían atacar las células neoplásicas del receptor”. Este es “el conocido efecto injerto contra tumor”.
El ponente indicó que el salto conceptual sobre terapia celular se produjo en la siguiente década, la de 1990, con los trabajos de Zelig Eshhar y su equipo. “Planteó una pregunta fundamental: ¿y si combinamos la especificidad de un anticuerpo con la capacidad citotóxica del linfocito T?. Así nació el receptor quimérico de antígeno (CAR)”. Aquella primera generación de CAR-T unía un fragmento de anticuerpo a una señal básica de activación del linfocito T. “Su eficacia clínica fue muy limitada”. En la Universidad de Pensilvania, Carl June y su equipo desarrollaron “una idea audaz: enseñar a los linfocitos T del propio paciente a reconocer y destruir las propias células tumorales. Para lograrlo, emplearon un vector capaz de introducir en las células el gen receptor quimérico de antígeno. De esta manera, añadieron un elemento esencial que faltaba en los CAR de primera generación. Así nacieron los de segunda generación, que eran capaces de combinar la precisión de un anticuerpo con la potencia tóxica del linfocito T activado”.
El punto de inflexión que marcó la importancia del trabajo de este grupo fue el caso de Emily Whitehead en 2012. Era “una niña de seis años con una leucemia linfoblástica aguda resistente a todos los tratamientos. Tras recibir el CAR-T de segunda generación de Carl June, que fue dirigido contra el antígeno CD-19, desarrolló un cuadro severo con fiebre, hipotensión, fallo multiorgánico y niveles séricos de IL-6 hasta mil veces superiores a los normales. Estaban ante lo que más tarde se conocería como síndrome de liberación de citocinas”. Ante esta situación, “se le administró a la paciente de forma experimental tocilizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-6”. Esta medida provocó “un efecto inmediato. La fiebre cedió en pocas horas y, tras la recuperación del cuadro, la leucemia linfoblástica había desaparecido por completo”.
José Luis Bello pasó de la historia a la biología de los CAR-T, empezando por su diseño. “Todo comienza con la elección del antígeno diana, que tiene que estar expresado en las células tumorales y apenas presente en tejido sano”. En esencia, “un CAR-T es una estructura modulable formada por varias piezas que trabajan de forma coordinada. En la parte externa de la célula T, incorpora un fragmento de anticuerpo que es responsable de reconocer el antígeno tumoral. A este se une una pequeña región sensible y un segmento que fija el receptor a la superficie del linfocito. En la parte interna se encuentran los dominios encargados de activar y mantener la respuesta del linfocito T”. A pesar de que los CAR-T han ido evolucionando, “en la práctica clínica seguimos utilizando los de segunda generación, que han demostrado un equilibrio entre eficacia y seguridad”.
Al detallar cómo se lleva esta terapia al paciente, el ponente evidenció que “todo comienza con la leucaféresis, un procedimiento que permite recoger de la sangre del paciente los linfocitos T, que serán reprogramados. Una vez aislados, se activan en el laboratorio y se introduce en ellos el receptor quimérico. A partir de ese momento, estos lifoncitos T pasan a ser linfocitos CAR-T”. Después “se expanden durante varios días en un biorreactor hasta obtener la cantidad necesaria —entre uno y cinco millones de CAR por kilo de peso en el paciente—. Superados los controles de calidad, se criopreservan y se envían al hospital para la infusión”. Además, unos días antes, “el paciente recibe una quimioterapia de acondicionamiento. Su función principal es crear un entorno inmunológico favorable para la expansión de las células CAR”.
Una vez se encuentran en el paciente, “los CAR-T reconocen las células malignas y desencadenan una fuerte respuesta citotóxica contra esas células neoplásicas. A la vez, liberan citoquinas que reclutan a otras células inmunes en un ataque coordinado, en una auténtica tormenta celular contra el tumor”. Expuso que quizás lo más importante es que “una parte de estas células se convierten en linfocitos de memoria, capaces de mantener una vigilancia antitumoral sostenida durante mucho tiempo”.
El doctor Bello recordó que la actividad de los CAR-T también acarrea una serie de posibles efectos secundarios, como el síndrome de liberación de citocinas o la neurotoxicidad. Esta última “puede manifestarse como confusión, alteraciones del lenguaje, dolor o convulsiones. Requiere el tratamiento temprano con corticoides”.
En el siguiente apartado de su intervención analizó los resultados de estas terapias a través de la revisión de su impacto en tres grandes patologías. En la leucemia linfoblástica aguda, aseguró que los CAR-T transformaron el manejo de la enfermedad. Expuso que el primer producto aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) fue tisagenlecleucel en 2017, mientras que la Agencia Europea del Medicamento lo hizo en 2018 para pacientes de hasta 25 años. “Poco después llegaron otros productos con indicaciones en grupos de mayor edad. Los resultados fueron tasas de remisión completa del 80 %”.
En el linfoma B difuso de células grandes, “los ensayos CAR-T dirigidos con el antígeno CD-19 mostraron tasas de remisión completas cercanas al 60 % con una supervivencia global a tres años próximas al 50 %”. Por otro lado, “en el linfoma de Hodgkin refractario, los CAR-T dirigidos contra el antígeno —CD30— han demostrado una importante actividad clínica. Sin embargo, su eficacia se ve limitada por el microambiente tumoral inmunosupresor característico de esa patología”.
En el caso del mieloma múltiple, “los CAR-T se han dirigido contra el antígeno de maduración de células B (BCMA). Los resultados del ensayo con cilta-cel han sido excelentes: una tasa de respuesta global del 97 % y remisiones completas cercanas al 70 %”. No obstante, “estos pacientes, en una proporción importante, experimentan recaídas en los dos primeros años. Aun así, recientes estudios comparativos frente al tratamiento estándar han consolidado los CAR-T anti-BCMA como firmes candidatos a convertirse en una terapia clave”.
Acto seguido, explicó las dos razones fundamentales por las que los pacientes recaen tras estos tratamientos. “La primera es el escape inmunológico. Las células tumorales pueden dejar de expresar el antígeno diana que reconoce el CAR-T. Basta que una pequeña fracción de células pierdan el antígeno para que, con el tiempo, vuelvan a proliferar … La segunda causa es el agotamiento o la desaparición del propio CAR-T”, que puede ocurrir por fatiga o porque sean eliminados por el sistema inmunitario.
Dado su éxito, el facultativo abordó si se pueden trasladar estas terapias a tumores sólidos, una tarea que resulta dificultosa debido a obstáculos como la heterogeneidad antigénica propia de los mismos o la limitada capacidad de penetración de las células inmunes en el tejido tumoral. Estas problemáticas no han impedido que haya “más de 200 ensayos clínicos en marcha”.
Otro avance que brindan los CAR-T gira en torno a las enfermedades autoinmunes. José Luis Bello recalcó que en el lupus eritematoso sistémico “los CAR-T anti-C19 han eliminado células B autorreactivas, inducido remisiones completas y sostenidas, y permitido que se suspendan los inmunosupresores. Muchos investigadores lo interpretan como un reinicio del sistema inmune”. También se están aprovechando en enfermedades infecciosas y se han diseñado CAR-T dirigidos contra el VIH.
“La investigación progresa hacia territorios que, hasta hace muy poco, parecían inalcanzables. Uno de los progresos más prometedores es el uso de las células CAR-T para reparar tejidos dañados. En este campo, el salto más audaz llega con un enfoque radicalmente nuevo: generar una CAR-T dentro del propio organismo del paciente”, comentó el facultativo antes de mencionar otro campo emergente: la eliminación selectiva de células senescentes, que están implicadas en la inflamación crónica y el envejecimiento. “En modelos animales, estos CAR-T han eliminado de forma eficaz las células envejecidas y revertido alteraciones propias de la senescencia. Ya no se trata solo de combatir enfermedades, empezamos a imaginar terapias celulares capaces de modular procesos íntimos del envejecimiento humano”.
El doctor Bello puntualizó que todo esto confirma “la extraordinaria versatilidad de la terapia CAR-T. Su expansión se refleja claramente en la evolución de los ensayos clínicos. “Una revisión de 2025 identifica 1.580 ensayos activos”. A pesar de que el “71 % continúa centrándose en las neoplasias hematológicas, un 24 % ya aborda los tumores sólidos”. En solo cincos años, “los ensayos CAR-T han aumentado en un 400 % en otras regiones del mundo”.
El ponente reveló que la implantación de los CAR-T en España ha supuesto un gran desafío debido a su complejidad logística y económica. “Tras la aprobación de los primeros CAR-T por la Agencia Europea del Medicamento en 2018, el Ministerio de Sanidad puso en marcha un plan nacional que ordenó todo el proceso”. Uno de los elementos más singulares de este modelo es el impulso de los CAR-T académicos desarrollados en los hospitales públicos. “Desde 2018, más de 2.000 pacientes han recibido terapias CAR-T en el Sistema Nacional de Salud”.
Por otro lado, “el esfuerzo también ha sido importante en Galicia. Los hospitales de A Coruña, Santiago de Compostela y Vigo han tratado 136 pacientes hasta 2023. Aunque en este momento resulte arriesgado hacer predicciones, podemos estimar que más de un centenar de pacientes recibirán esta terapia en 2025”. Añadió que la Consellería de Sanidad “ha destinado recientemente 100 millones de euros al tratamiento CAR-T en mieloma”.
En su reflexión final, José Luis Bello afirmó que “el futuro pertenece a las terapias avanzadas, que nos permiten imaginar una medicina más precisa, más eficaz y, sobre todo, más humana. El porvenir de los tratamientos no dependerá de una sola estrategia, sino de la combinación inteligente de fármacos dirigidos a alteraciones moleculares específicas, anticuerpos monoclonales y terapias celulares, como los CAR-T”.
En su contestación a este discurso, el doctor Manuel Noya afirmó que “el conocimiento de la fisiología y de las enfermedades de sangre ha crecido a una velocidad logarítmica desde el tiempo en que los mayores de los aquí presentes éramos estudiantes de medicina. La hematología ofrece ilustraciones de cómo las ciencias básicas —bioquímica, genética, inmunología e, incluso, la antropología— han contribuido al desarrollo de la medicina clínica y proporcionado las bases para los tratamientos más exitosos”.
También rememoró los orígenes de la hematología. “Se inició como una especialidad que se basaba en el laboratorio, simplemente con la morfología y recuento de las células de la sangre y las proteínas de la coagulación. La hemoterapia era poco más, y nada menos, con los tratamientos con transfusiones”. No obstante “el cometido de ambas se ha ampliado de un modo que podemos calificar, sin exageración, de explosivo”.
Tras esta exposición y habiendo compartido una breve biografía de la trayectoria del nuevo académico numerario, Manuel Noya aseguró que el doctor Bello “ha ofrecido un discurso que es una excelente lección acerca de la terapia CAR-T en oncohematología y sus implicaciones para el futuro. Se ha logrado el paso de los tratamientos convencionales a unas estrategias terapéuticas que parecen extraídas de un libro de ciencia ficción, pero tienen un sólido fundamento logrado a partir de avances en la biología molecular, la genética y la biotecnología, con mucho ingenio y esfuerzo”.
Por su parte, Antonio Gómez Caamaño reconoció tres aspectos sobre el doctor Bello. “El primero es su excelente trayectoria profesional en asistencia, docencia, investigación y gestión. El segundo está marcado por la innovación”. En este caso, destacó su papel en el primer trasplante de médula ósea en Galicia, así como en la implementación de la terapia CAR-T en la comunidad autónoma. Respecto a al tercero, subrayó que “ha obtenido el respeto y la admiración de todos los profesionales que le han acompañado a lo largo de su carrera. No hay nada más desconcertante para un médico que tener el cariño de sus pacientes y de sus compañeros de profesión. Siendo buen médico es fácil conseguir lo primero, pero no siempre se logra lo segundo. Profesor Bello, tú has logrado las dos cosas”.
Para concluir la sesión, Francisco Martelo aseguró que la creación de este nuevo sillón es una necesidad, dado que la Real Academia de Medicina de Galicia no puede “desatender la fuerza de la sangre”. Tras esta introducción repasó la evolución de los estudios sobre esta sustancia vital en el organismo y remarcó el gran salto que ha dado la hematología, que se ha englobado en torno a “su dimensión molecular, de la que depende el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento”.
