El descubrimiento de antibióticos con inteligencia artificial

El biotecnólogo César de la Fuente se refirió en el Pazo de Fonseca a la revolución que supone la IA para la farmacología

Santiago de Compostela también formó parte de la celebración del 130 aniversario de nuestro Colegio y el de Farmacéuticos. La fundación del Colegio Médico-Farmacéutico en 1894 —impulsada gracias a benefactores como Ramón Pérez Costales— volvió a conmemorarse en el Pazo de Fonseca el 12 de mayo con una ponencia titulada «IA para el descubrimiento de antibióticos». La conferencia fue impartida por el biotecnólogo e investigador coruñés César de la Fuente Núñez. Las autoridades que acompañaron al experto en la mesa del encuentro fueron el conselleiro de Sanidad, Antonio Gómez Caamaño, junto a los presidentes de nuestro Colegio, Luciano Vidán; del de Farmacéuticos, Sara Catrain, y de la Real Academia de Farmacia de Galicia, Ángel Concheiro.

Luciano Vidán agradeció la presencia de los académicos y profesionales que acudieron para apoyar la unión de ambas instituciones. “Somos dos colegios hermanos. Compartimos nuestra sede y, en ocasiones, alegrías y tristezas”. Rememoró la figura de Pérez Costales como fundador y como mecenas de Pablo Picasso durante la niñez del pintor y expuso el valor histórico del Pazo de Fonseca. “Al plantearnos el problema a tratar, llegamos a la conclusión de que uno de los más graves es la resistencia a los antibióticos y las consecuencias que tiene para nuestros pacientes y la salud en general. Por suerte, pudimos contar con una de las mejores mentes del mundo en esta materia”, añadió al hablar de César de la Fuente.

En su introducción, Sara Catrain evidenció que “el descubrimiento de los antibióticos es el mayo hito en la historia de la sanidad. Se trata de un hecho que ha salvado millones de personas y que nos ha permitido aumentar significativamente nuestra esperanza de vida. Sin embargo, desde hace unos cuantos años, las resistencias bacterianas están restando mucha eficacia a estos tratamientos. En caso de continuar, este problema podría crear una auténtica crisis sanitaria en las próximas décadas”. Para todo el colectivo farmacéutico “es un alivio que un científico de la talla de César de la Fuente esté liderando las investigaciones con resultados tan prometedores”.

Por su parte, Ángel Concheiro ofreció un repaso a la trayectoria del ponente y sus logros. Contó que es originario de A Coruña y que, tras licenciarse en Biotecnología en la Universidad de León, realizó el doctorado en la University of British Columbia en Vancouver. Habiendo completado su etapa como investigador sénior en el Instituto Tecnológico de Massachusetts, se convirtió en uno de los catedráticos más jóvenes de la facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania. Entre sus numerosas distinciones y reconocimientos, resaltó su nombramiento como académico correspondiente de la Real Academia de Farmacia de Galicia en el pasado 2024. “El profesor De la Fuente lidera el Machine Biology Group, que tiene como foco de sus investigaciones la aplicación de procedimientos computacionales y de inteligencia artificial para facilitar y acelerar los avances en medicina y en biología. Desarrolla métodos para identificar nuevas moléculas antimicrobianas utilizando información dispersa por todo el mundo”. Además, aseguró que las aportaciones del investigador han aumentado la velocidad para el desarrollo de nuevos antibióticos.

A continuación, César de la Fuente inició su intervención. “La resistencia a los antibióticos es un problema de salud global al que se le asocian alrededor de cinco millones de muertes al año en el mundo. La proyección es que, si no descubrimos nuevos fármacos, este dato se va a doblar para el 2050 con diez millones. Esto supone una muerte cada 3 segundos. Superará a cualquier otra causa de defunción, incluido el cáncer”.

Desarrollar un antibiótico “es lento y muy caro. Se tarda alrededor de seis años en descubrir nuevos candidatos preclínicos a través de los métodos tradicionales”, evidenció. “Lo que propusimos hace más de una década es que la inteligencia artificial podía ayudar a acelerar este proceso”. El investigador explicó que la metodología habitual antes de su nueva aproximación era muy física y requería obtener muestras de suelo, agua u otros elementos para purificar compuestos activos. En cambio, ellos sugirieron “aprovechar los datos biológicos a nuestra disposición en forma de los genomas, proteomas o metagenomas que se han secuenciado a lo largo de las décadas y explorar toda esta información biológica a través de la IA”.

Una vez introdujo la idea que plantearon, el biotecnólogo abordó los pasos que siguieron de manera cronológica. “Empezamos inspirándonos en algoritmos de reconocimiento de patrones que se utilizaban para caras o sonidos”, afirmó. “El algoritmo recorre el código para encontrar moléculas con el objetivo de predecir si pueden ser utilizadas como antibióticos. A nivel práctico resulta muy útil porque nos permite explorar proteínas enteras que pueden utilizarse en nuevos medicamentos”. Además, “con avances computacionales algorítmicos en el laboratorio, nos dimos cuenta de que podíamos escalar esta exploración. En lugar de una única proteína a la vez, consideramos llevarlo a cabo con un proteoma entero”.

Este nuevo paso abrió una serie de posibilidades para el grupo de investigación al plantear el proteoma humano como fuente de antibióticos. “Nadie lo había hecho anteriormente. Con el algoritmo que desarrollamos fuimos capaces de explorar 42.000 proteínas codificadas por nuestro genoma. También descubrimos miles de nuevos compuestos antibióticos en nuestro cuerpo. Los llamamos péptidos encriptados”. Asimismo, “demostramos que, a nivel químico, muchas de estas moléculas eran capaces de disminuir las infecciones al tratar con ellas a ratones”.

El profesor De la Fuente señaló que se plantearon nuevas ideas al meditar sobre las ramificaciones de este descubrimiento. “Pensamos que quizás era posible encontrar estos péptidos a lo largo del árbol de la vida y la evolución. Para probarlo, decidimos estudiar a nuestros antepasados más cercanos: los neandertales y los denisovanos. Quisimos examinar en su código genético para comprobar si había péptidos encriptados. A partir de este proceso, se nos ocurrió un nuevo método para identificar y estudiar moléculas. Lo denominamos desextinción molecular”. Este nuevo campo “permite identificar moléculas a lo largo de la evolución para sintetizarlas en el laboratorio con métodos químicos. Esto hace posible que estudiemos las mutaciones que ocurrieron en las mismas a lo largo del tiempo. Por primera vez tenemos la oportunidad de conocer los cambios que modificaron la función biológica de estas moléculas a lo largo de la evolución y averiguar las repercusiones en la biología del pasado, del presente y, quizás, del futuro”.

El ponente puntualizó que para descubrir antibióticos en neandertales y denisovanos tuvieron que crear una nueva forma de trabajar con la inteligencia artificial. “Este método toma todas las proteínas de cualquiera de estas dos especies de humanos y las corta en pedazos pequeños. Luego tenemos dos filtros —un humano y una IA— que predicen si estos fragmentos serán buenos antibióticos o no. Supone una colaboración muy estrecha entre las máquinas y los científicos del laboratorio”. El sistema hizo posible que hallasen las primeras moléculas terapéuticas en organismos extintos. Más allá de la aproximación teórica, a nivel práctico “sintetizamos estas moléculas en el laboratorio para verificar nuestras predicciones”. Uno de los aspectos más interesantes es que “muchas de las moléculas que hemos encontrado en organismos extintos no existen en los de hoy en día. En algunos casos, las hemos resucitado”.

Ante la confianza despertada por los avances logrados, el siguiente paso consistió en la exploración de toda la biología ancestral. “Nos dimos cuenta de que necesitábamos un algoritmo más potente. Así que decidimos desarrollar uno que es considerado uno de los mejores del mundo: APEX. Lo creamos y entrenamos de cero en el laboratorio a lo largo de los años. Lo más increíble es que, al darle una secuencia de aminoácidos, muestra su función antibiótica. A nivel práctico, nos abrió una ventana al pasado para indagar en toda su biología”.

César de la Fuente indicó que la desextinción molecular permitió “encontrar un espacio nuevo de secuencia con moléculas muy diferentes a las que existen en la actualidad. Ha ampliado nuestra visión de la diversidad molecular. A través de la evolución, consideramos que muchos de estos péptidos encriptados tienen un rol en el sistema inmune. Nos parece que será un campo muy interesante en los próximos años. Además, hacer esta revisión del pasado nos puede permitir afrontar problemas del presente. Lo más probable es que las bacterias actuales jamás se hayan encontrado con las que existieron hace miles de años. Estamos trayendo a la vida un arsenal completamente nuevo de moléculas”.

A pesar de la innovación que supuso la desextinción molecular, el investigador confesó que tuvo dudas del carácter ético de este campo. “Consultamos con expertos en bioética y en filosofía de la ciencia para asegurarnos que innovamos, pero de manera responsable.  Una de las medidas que hemos incorporado en nuestros proyectos es que, si encontramos secuencias que parecen una biotoxina o tengan cualquier otro carácter negativo, dejamos de trabajar en ellas. Creo que es importante hablar sobre estas tecnologías; no solo dentro de la academia, también debe darse a nivel social, empresarial o estatal. Hay que mantener estas conversaciones activas, que es algo que se puede extrapolar a la inteligencia artificial en general y a cómo queremos utilizarla como sociedad en el mundo”.

Una curiosidad es que, a pesar de que no puede reclamarse la autoría sobre las moléculas que existen actualmente porque pertenecen a toda la humanidad, la reaparición de las extintas ha generado un nuevo campo de patentes. Tras este breve apunte, el ponente aclaró que “el reto para los próximos años es minar toda la información biológica del mundo”. Además, “uno de los sueños que teníamos hace unos años consistía en explorar el árbol de la vida entero y como fuente de antibióticos. Está dividido en tres ramas fundamentales: eucariotas —que fue donde nos centramos al inicio con la forma del humano moderno y antiguo—, arqueas y bacterias”. 

El interés por la rama de las bacterias impulsó el uso de la IA para investigar el microbioma global. “Estamos hablando de más de 60.000 metagenomas y casi 90.000 genomas microbianos. Hicimos todo esto de manera digital. En este proyecto fuimos capaces de descubrir casi un millón de antibióticos nuevos. Hemos liberado toda esta información para el público en la página web AMPShere”.  César de la Fuente añadió que sintetizaron unas cien moléculas a nivel químico de este millón. “Varias fueron efectivas en modelos de relevancia preclínica”. Asimismo, a través de una colaboración con la Universidad de Stanford, se planteó la posibilidad de hallar antibióticos con herramientas computacionales en los microbiomas del ser humano. “Investigamos casi 2.000 metagenomas de diferentes partes del cuerpo. Averiguamos que hay bacterias individuales que producen pequeños armamentos químicos que les permiten acabar con microbios”.

Otro de los puntos que reveló al público fue un algoritmo de IA generativa para optimizar antibióticos denominado APEXgo. Al coger una molécula, la herramienta inventa otras sintéticas que, según lo que predice el ordenador, funcionarán mucho mejor que la original. “A nivel práctico, tiene una tasa de aciertos —es decir, de matar bacterias— del 85 %”. Asimismo, “otra cifra que resulta más increíble es la tasa de éxito del 72 % para mejorar la actividad antimicrobiana respecto a la molécula original”. Al profundizar en este aspecto, resaltó que el algoritmo podría utilizarse para mejorar un medicamento anticancerígeno o antinflamatorio, entre otros.

El profesor De la Fuente también mencionó otro proyecto basado en el principio de diseñar moléculas capaces de cumplir más de una función. “El desafío que nos propusimos se centra en un problema muy grande: las infecciones intracelulares. Se producen cuando bacterias se adentran y esconden en las células humanas de manera que el sistema inmune no las reconoce ni puede matarlas, como tampoco pueden las terapias antimicrobianas”. Para estas afecciones, “desarrollamos un modelo de inteligencia artificial capaz de adentrarse en nuestras células y de matar a la infección una vez dentro”. El ponente declaró que fueron capaces de sintetizar las moléculas y que pudieron seguirlas al adentrarse en las células para acabar con las infecciones. “Creo que esto abre nuevas maneras de pensar en los medicamentos multimodales”.

Al resumir los contenidos de su ponencia, señaló que “con los métodos tradicionales para descubrir antibióticos se puede tardar muchos años. Puede ser más tiempo que el que se dedica a completar unos estudios de doctorado y con resultados que no siempre son predecibles. En la actualidad, en mi laboratorio, podemos descubrir cientos de miles de candidatos preclínicos en unas horas. Si apuramos los recursos que tenemos, podemos sintetizarlos y probarlos experimentalmente en una semana. Creo que esto ha cambiado el campo”. En cuanto al impacto de modelos como APEX, el experto afirmó que “han multiplicado la velocidad de descubrimiento de nuevos antibióticos en varios millones y, hasta la fecha, hemos encontrado millones de candidatos nuevos explorando el árbol de la vida, tanto en la biología de la actualidad como en la ancestral. Esto nos ha permitido ahorrarnos muchos años de investigación humana”.

Antonio Gómez Caamaño se encargó de cerrar el acto poniendo en valor la figura del ponente de la jornada. “César de la Fuente es un ejemplo paradigmático de cómo la fusión entre la inteligencia humana y la artificial puede generar ciencia de altísima calidad”. También puntualizó que “el conocimiento no es propiedad exclusiva de los seres humanos. Si se desea ser algo más en la profesión —ya sea la de médico o farmacéutico—, uno debe ser singular, que es un atributo que proporcionan cosas como la cultura, el espíritu crítico, la empatía, la capacidad de trabajar en equipo, la investigación o la innovación. No conozco lo suficiente a César de la Fuente para saber si es humilde o pragmático, pero no tengo ninguna duda de que es singular”.

En el discurso del conselleiro no faltó el agradecimiento a los dos colegios por “el trabajo realizado en estos 130 años. Ellos son la salvaguarda de la esencia de nuestras vocaciones, que están basadas en varios principios: la defensa de la libertad individual de autonomía en la actividad profesional —sustentada sobre la excelencia, la ética y la equidad—, la ciencia como base de nuestra práctica clínica, así como la investigación y la formación”. Además, resaltó el espíritu de colaboración entre la Consellería de Sanidad y los dos colegios.