Manuel Freire-Garabal tomó posesión el 27 de marzo del sillón de Farmacología Clínica como nuevo académico numerario de la Real Academia de Medicina de Galicia. El nombramiento se llevó a cabo en la sede de Durán Loriga y estuvo encabezado por miembros de la Junta de Gobierno de la institución: Francisco Martelo —presidente—, Alberto Juffé —secretario general—, Carlos Acuña —vicesecretario-contador—, Rosa Meijide —tesorera— y Luis Ferrer —bibliotecario—. El discurso de investidura se tituló Gemelos digitales inteligentes aplicados a la farmacología de precisión y fue contestado por Francisco Javier Jorge Barreiro, académico numerario de Anatomía Humana.
“Hoy es un día profundamente feliz para mí y deseo compartir ese sentimiento con las personas a las que más quiero”, declaró Manuel Freire-Garabal al iniciar su intervención tras ser acompañado por Miguel Ángel Caínzos y Carmen Vidal, académicos numerarios de Cirugía General y del Aparato Digestivo y de Alergología, respectivamente. La primera parte de su ponencia se centró en los agradecimientos y ofreció un repaso de su biografía. “Al finalizar la carrera, decidí orientar mis intereses hacia dos ámbitos terapéuticos que me apasionaban: la cirugía y la farmacología”, recordó. “Compaginé la investigación con la práctica en el hospital. Quería sentirme plenamente médico y emular algún día a los profesionales de los que aprendía, como los doctores Manuel Villar Núñez, Saturnino Martínez Couceiro y, más tarde, el profesor José Couceiro Follente”.
El facultativo destacó su última década como catedrático de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela, que definió como “un momento particularmente estimulante en la ciencia y la educación”. También mencionó la labor de su grupo de investigación, el SNL, que cuenta con dos líneas de trabajo: una orientada al estudio de las señales neuroquímicas en el microambiente tumoral hasta convertirlas en dianas terapéuticas en los tratamientos oncológicos y otra que analiza el potencial antitumoral de nuevas moléculas frente al cáncer.
Al ahondar en la elección de su discurso, señaló que los gemelos digitales inteligentes aplicados a la farmacología de precisión suponen “una tecnología innovadora con un amplio abanico de posibilidades capaz de despertar el interés de los profesionales sanitarios y la sociedad en general. Además, se trata de una herramienta que estamos incorporando en los últimos tiempos a nuestra investigación experimental”. Se trata, añadió, de “una innovación que está transformando la práctica médica haciéndola más precisa y, sobre todo, más centrada en el paciente”.
El facultativo recordó que “la medicina de precisión —y dentro de ella, la farmacología de precisión— parte del reconocimiento de que cada individuo es biológica y clínicamente único y de que su enfermedad está condicionada por un amplio espectro de factores, tanto propios como externos”. Desde el punto de vista conceptual, se sustenta sobre tres pilares: heterogeneidad —reconoce que los pacientes no responden igual a los fármacos—, estratificación —agrupa a las personas que comparten mecanismos patogénicos o patrones de respuesta similares— y adaptación terapéutica —ajusta el tratamiento a las características individuales—. “Para que esto sea posible, es necesario poder gestionar un volumen creciente y complejo de datos procedentes del paciente y de su entorno que son generados a gran velocidad —lo que se conoce como Big Data—. Esto supera ampliamente la capacidad de análisis en tiempo real del ser humano”.
“Esta realidad exige unas infraestructuras computacionales avanzadas y técnicas automatizadas capaces de procesar y analizar la información de forma eficiente y rigurosa. Afortunadamente, hoy disponemos de tecnologías digitales que contribuyen a afrontar estos retos. Entre ellas destacan la inteligencia artificial, el internet de las cosas, la computación en la nube y las redes inalámbricas 5G”, expuso Manuel Freire-Garabal.
Al hablar sobre los gemelos digitales, subrayó su protagonismo creciente en el panorama actual y los definió como “una representación virtual de un objeto o sistema real, creada a partir de datos históricos y actualizada de forma continua para reproducir con la mayor fidelidad posible su comportamiento en el mundo físico”. En medicina, “un gemelo digital inteligente es una copia virtual y dinámica de un paciente construida a partir de sus datos de salud y actualizada en tiempo real”.
El ponente evidenció que su creación puede llevarse a cabo a través de diferentes enfoques: modelos mecanísticos basados en leyes biológicas y matemáticas; modelos que emplean inteligencia artificial y que aprende directamente de los datos, o modelos híbridos que combinan ambas aproximaciones.
“El modelo mecanístico concibe el cuerpo humano como una máquina extraordinariamente compleja que está integrada por células, tejidos y órganos que actúan de manera coordinada. Desde esta perspectiva, se interpreta la enfermedad como un fallo o desajuste en alguno de sus componentes”. Estos modelos permiten “realizar simulaciones claras y fáciles de interpretar, ya que se basan en relaciones de causa y efecto bien definidas”. Sin embargo, “requieren datos muy precisos y suelen trabajar con un número muy limitado de variables”. El experto añadió que “la inteligencia artificial ha contribuido a superar, en parte, estas limitaciones al permitir la construcción de modelos predictivos, incluso cuando los mecanismos biológicos subyacentes no se comprenden en su totalidad”.
Los gemelos digitales inteligentes “incorporan datos procedentes del internet de las cosas, una red de dispositivos conectados capaces de recoger de forma continua y en tiempo real información sobre el estado de salud del paciente, incluso durante su vida cotidiana y fuera del entorno hospitalario”, afirmó el nuevo académico numerario. Desde 2024, “se observa una notable aceleración en la adopción de los gemelos digitales inteligentes en el ámbito sanitario, con la previsión de una tasa de crecimiento anual del 42 %, aproximadamente, hasta el 2032. Este incremento refleja tanto el creciente interés científico como el impulso industrial y económico que acompaña a esta transformación”.
El doctor Freire-Garabal incidió en que su grupo de investigación desarrolla un sistema de control de lazo cerrado, orientado a la monitorización y al ajuste continuo de fármacos en pacientes con el objetivo de integrarlos en arquitecturas de gemelos digitales inteligentes. “Esta aproximación persigue avanzar hacia estrategias de dosificación más personalizadas, dinámicas y seguras, considerando tanto las variables del paciente como las características cambiantes de su enfermedad”. El sistema de lazo cerrado se caracteriza por cuatro componentes: biosensores para recoger datos, modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos específicos del paciente, algoritmos que toman decisiones y dispositivos para administrar el medicamento.
“Nos decantamos por los biosensores aptaméricos debido a su rápida respuesta, alta especificidad, buena estabilidad y coste relativamente bajo”, comentó antes de explicar qué son los aptámeros. Se trata de “pequeñas moléculas de ADN o ARN que adoptan estructuras tridimensionales capaces de unirse de forma muy selectiva a otras moléculas, como fármacos y proteínas, y convierten esa unión en una señal medible. En la actualidad se desarrollan biosensores de este tipo para la monitorización continua de antibióticos, antivirales y fármacos antitumorales”, entre otros. “La información recogida por estos dispositivos, combinada con modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos adaptados a cada paciente, se analiza mediante técnicas de inteligencia artificial. Ello permite realizar ajustes del tratamiento, tanto de forma manual como a través de bombas de infusión inteligentes, que son capaces de aplicar automáticamente los cambios de dosis indicados por el algoritmo”.
Añadió que, “incorporados a los gemelos digitales inteligentes, estos sistemas de lazo cerrado se integran con otras fuentes de información del paciente, lo que los convierte en herramientas capaces de monitorizar de forma continua la respuesta de la enfermedad a los tratamientos, simular posibles escenarios futuros y anticipar necesidades de intervención”. Además, “estos sistemas pueden conectarse a los equipos de monitorización centralizados en los hospitales para alertar a los profesionales sanitarios sobre cualquier incidencia en la que deban intervenir”.
Al resumir las posibilidades de la tecnología de lazo cerrado, indicó que “resulta especialmente relevante en escenarios clínicos caracterizados por una alta complejidad, una gran variabilidad inter e intraindividual en la respuesta a los medicamentos y la necesidad de tomar decisiones rápidas. Con ese propósito centramos parte de nuestros esfuerzos en el desarrollo de soluciones aplicables a las unidades de cuidados intensivos y a la psiquiatría”. Se trata “de una línea especialmente prometedora en la que ya se están iniciando colaboraciones con instituciones y compañías de proyección internacional”.
Uno de los aspectos más beneficiosos de las nuevas tecnologías gira alrededor de su rol en el descubrimiento y desarrollo de fármacos, como manifestó Manuel Freire-Garabal. “La obtención de un nuevo medicamento es un proceso largo y complejo con una elevada tasa de fracaso. Puede prolongarse entre diez y quince años y superar con creces los mil millones de euros de inversión. Para afrontar este desafío, se han incorporado herramientas digitales avanzadas, como la inteligencia artificial generativa, en distintas fases del proceso”. Los gemelos digitales inteligentes “también han supuesto un avance importante en el descubrimiento de nuevos fármacos. Permiten simular in silico su interacción con dianas terapéuticas, así como predecir las consecuencias de dicha acción a nivel celular, tisular, orgánico e, incluso, a nivel del individuo completo. De este modo, es posible probar de forma virtual distintas dosis o combinaciones de compuestos en modelos digitales antes de avanzar hacia experimentos reales”.
Entre las aplicaciones más prometedoras de los gemelos digitales inteligentes se encuentra la creación de brazos de control virtuales. “Este enfoque simula al grupo que recibiría placebo o tratamiento estándar, lo que hace posible reducir el número de pacientes que debe asignarse en la práctica. De esta manera, se optimiza el tamaño muestral y se mejora la potencia estadística de los estudios. La estrategia es especialmente útil en enfermedades raras o graves al aumentar la proporción de pacientes que pueden beneficiarse de los tratamientos activos”. No obstante, “presenta limitaciones importantes. Muchos de estos modelos han sido entrenados con cohortes relativamente pequeñas, en ocasiones inferiores a 5.000 pacientes, lo que reduce su capacidad de generalización. Además, algunos presentan desafíos metodológicos, en parte porque no han incorporado plenamente arquitecturas avanzadas que permitan modelizar la evolución continua de los datos”.
El doctor Freire-Garabal auguró que “los gemelos digitales inteligentes podrán integrar múltiples niveles biológicos en un único modelo coherente, desde la interacción molecular hasta la respuesta de poblaciones de pacientes en un ensayo clínico”.
La contestación corrió a cargo de Francisco Javier Jorge Barreiro, que destacó la atención que presta el discurso a la “ineludible necesidad de la investigación”. El doctor Freire-Garabal “analiza los conceptos de la medicina de precisión, que nos lleva hacia una medicina personalizada, predictiva, preventiva, participativa y poblacional. También considera la necesidad de las tecnologías digitales, que ayudan al manejo de la infinidad de datos que se generan y que son superiores a la capacidad de análisis de nuestro cerebro, para lo que se precisan el internet de las cosas, la inteligencia artificial y las redes inalámbricas, que permiten integrar en un todo los datos biológicos, clínicos, personales y ambientales”.
Tras esta intervención, Manuel Freire-Garabal recibió el nombramiento con la medalla de la Academia y el título de su nuevo cargo. Francisco Martelo concluyó el acto ofreciendo unas reflexiones finales. “Llega a la medicina el conocimiento de los profesionales de otras ramas de la ciencia, que nos aportan aplicaciones como sistemas de lazo cerrado, biosensores que permiten personalizar tratamientos, optimizar dosis y monitorizar en tiempo real”, argumentó. “Necesitamos profesionales como el profesor Freire-Garabal, que sabe que no estamos ante nuevos dioses, sino ante tecnologías hasta ahora insólitas, que ayudan a centrar la actuación del profesional médico en la persona enferma”.
